其后钱穆任教厦门集美中学、无锡师范学校及苏州中学，讲授国学概论。1920年秋，钱穆转任后宅镇泰伯市立第一初级小学校校长。但1928年夏秋之交，他的妻子邹氏、新生婴儿及兄长钱声一先后逝世，钱穆开始挑起全家经济担子，长侄钱伟长随他在苏州中学就读高中一年级。1929年钱穆续娶张一贯，迎养母亲至苏州，长子钱拙在此时出世，《墨子》、《王守仁》等著作也陆续由上海商务印书馆出版。

1930年秋，顾颉刚荐钱穆至北平私立燕京大学国文系任讲师，时年三十六。他在《燕京学报》发表《刘向歆父子年谱》一文，辩驳康有为"新学伪经考"误言，平今、古文经学之争，震惊北京学术界。隔年转任北京大学历史系教师，开设"中国上古史"、"秦汉史"等课，讲授史学，终于成一家之言。

钱穆名著《近三百年学术史》，于此时成书，力矫时弊，指陈民初学者推崇干嘉考证之风，而贬抑宋明理学之弊。对日抗战后，钱穆历任西南联大、华西大学、中央、齐鲁、武汉等大学教授，无锡江南大学文学院长。讲授上古史、秦汉史、政治制度史等课程。并于1939年云南避难期间，在岩泉下寺完成巨著《国史大纲》。

1949年大陆时局紧张，大批自由派学者随蒋介石迁往台湾，钱穆虽没有赴台，却也因为左派学者对他的攻讦，以及忧心时局，并未留在新中国。钱穆先是拒绝上海、北京等地学校的邀约，又应江南大学荣德生之聘，返回家乡无锡教书；继而应张其昀之约，与不少知识分子经广州南避香港。

避居香江的钱穆未能因此避开政治纷扰，毛泽东在《丢掉幻想、准备斗争》一文中，点名批判钱穆、胡适和傅斯年为"帝国主义及其走狗所能控制的极少数人"。

处在战乱时期的英国殖民地，自认是流亡知识分子的钱穆，除在徐复观主持的《民主评论》发表文章外，又与谢幼伟、唐君毅、崔书琴等学者，借用华南中学在九龙伟晴街的课室三间，筹办"亚洲文商夜学院"，招收港、台学生60余人，展开钱穆在香港的办校生涯，实现为中国人办教育的目的。

1950年秋，上海商人王岳峰斥资在九龙深水埔桂林街61-65号购得新楼三楹供作新校舍，占地虽不大，也无图书馆，但亚洲文商从此由夜校改为日校，并更名为"新亚书院"，钱穆出任院长。

"新亚"之名，据钱穆所言，希望藉提倡"新亚洲"，为在香港的中国人争取稍微光明的未来。钱穆之子女指出，钱穆看到流亡香港的中国人失去精神支柱，希望藉由在百年殖民之地上办校，倡导中国文化，让流亡者别忘了要作中国人。

新亚书院创办宗旨，强调上溯宋明书院的传统，采西欧导师制度，以人文精神教育为宗旨，沟通中西文化。由钱穆教中国通史，唐君毅教哲学，崔书琴教政治学。

最初新亚书院只是所难民学校，收容大陆流亡青年，以免断了学业，教师不支薪。钱穆校长兼老师，对学生谆谆教诲，坚持曾国藩"扎硬寨、打死战"的精神，为新亚书院四处奔走募款，争取优秀学者任教。他还说服香港政府，认定新亚是以办教育为理念而非以营利为目的的机构，让学校免于商业登记，以免损害学院的教育精神与本质。